自然杀伤细胞（Natural killer cell，NK细胞)，是除T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，甚至参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。同时NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用，因此，NK细胞肿瘤免疫治疗，也是当前肿瘤治疗的研发热门方向。其中NK细胞治疗最热门的一个方向就是CAR-NK，目前也有很多的CAR-NK研究项目，并且取得了积极的治疗成果。但是值得注意的是，无论是CAR-T还是CAR-NK都存在一个缺陷，即无法识别表达目标抗原/相似抗原的正常健康细胞，导致脱靶效应。

为了解决这个问题，麦克马斯特大学(McMaster University)的研究人员开发了一种新型的CAR-NK细胞，能够准确识别表达目标抗原的癌变细胞和非癌变细胞，实现“精准打击”。

·实现“精准打击”的CAR-NK细胞

由Ali A. Ashkar等团队发表在期刊iScience上发表的论文（“Expanded human NK cells armed with CAR uncouple potent anti-tumor activity from off-tumor toxicity against solid tumors”）中，展示了这款CAR-NK细胞能够区分靶细胞和表达类似标记的健康细胞的能力，表明CAR-NK治疗方法可能为癌症免疫治疗提供新的前景。

麦克马斯特大学医学教授Ali A. Ashkar博士说：“这些CAR-NK细胞在某种程度上更聪明一点，因为它们只杀死敌方细胞，而不杀死碰巧具有相同标记物的好细胞，它们能够让健康细胞单独存在并杀死癌细胞。”

研究人员旨在开发一种与CAR-T细胞免疫疗法具有相同功效的疗法，但可以安全地用于治疗实体瘤。为此，他们繁殖了来自乳腺癌患者和健康供体的NK细胞，然后对这些细胞进行基因改造，以靶向癌细胞上的HER2受体。

研究人员解释说：“我们在这项研究中选择HER2作为目标抗原用于概念证明，在乳腺癌中，HER2过度表达占病例的15-30%，是临床结果不佳和存活率降低的预测指标。我们假设，经过工程改造以表达HER2 CAR的扩增NK细胞将对表达HER2的癌细胞具有特异性，在存在免疫抑制因子的情况下发挥高细胞毒性，并且对非恶性细胞的毒性很小甚至没有。”

研究人员在实验室成功测试了CAR-NK细胞，以对抗源自乳腺癌患者的肿瘤细胞。他们的体外实验表明，CAR-NK细胞有效地杀死了不同的乳腺癌细胞系和HER2过度表达的卵巢癌细胞系。与CAR-T细胞不同，HER2 CAR-NK细胞可以区分表达HER2的癌细胞和表达HER2的健康细胞。

研究团队表示：“HER2 CAR-NK细胞对非恶性的HER2表达的人肺上皮细胞不会引起增强的细胞毒性或炎症因子的产生。”更振奋人心的是，即使在肿瘤微环境（TME）中存在免疫抑制因子的情况下，CAR-NK细胞仍保持其对癌细胞的有效杀伤性。

作者总结道：“使用HER2 CAR-NK细胞作为模型，我们已经证明CAR改造的NK细胞有能力克服过继细胞疗法在实现实体肿瘤治疗效果时所面临的主要障碍，包括TME的抑制、肿瘤异质性和肿瘤外毒性。该策略可作为目前治疗需求未得到满足的患者的个性化治疗选择。”

该研究的主要作者、医学系博士生Ana Portillo说：“我们希望能够治疗对其他治疗方法具有耐药性的恶性肿瘤。我们在实验室看到的CAR-NK细胞的疗效非常有前景，看到这项技术可行是非常重要的。现在，我们有更好、更安全的治疗实体肿瘤的方法。这些都是非常令人兴奋的结果。因为迄今为止，免疫疗法对乳腺癌的益处一直落后于其他恶性肿瘤。这些工程化的CAR-NK细胞是朝着在这一大群患者中获得可行的免疫治疗选择迈出的重要一步。”

Ashkar表示，有充分的理由相信该技术将对与肺癌、卵巢癌和其他癌症相关的实体瘤产生类似的影响。研究人员现在正致力于人体试验，作为临床使用治疗开发的下一步。

参考资料：
www.genengnews.com/news/car-nk-immunotherapy-targets-cancer-cells-spares-healthy-cells-carrying-same-markers/

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